El Cholo Simeone tiene cinco hijos. Tres son varones que han seguido la carrera de futbolistas: Giovanni (29 años), Gianluca (26 años) y Giuliano (22 años). Además, tiene dos hijas menores, Francesca (9 años) y Valentina (6 años), que son fruto de su relación con Carla Pereyra. Giovanni, Gianluca y Giuliano provienen de su primer matrimonio con Carolina Baldini, mientras que Francesca y Valentina son de su matrimonio actual. Los tres hijos varones tienen experiencia en el fútbol profesional, y Giuliano incluso juega en el Atlético de Madrid, el club que dirige su padre.