تُنتج خلايا الدم الحمراء في نخاع العظم، وهو النسيج الإسفنجي الموجود داخل العظام الكبيرة مثل عظام الفخذ والعمود الفقري والجمجمة. تبدأ خلايا الدم الحمراء من خلايا جذعية غير متخصصة في نخاع العظم، ثم تتحول إلى خلايا دم حمراء غير ناضجة، وتتم مراحل نضوجها قبل أن تُطلق إلى مجرى الدم. يتحكم في عملية إنتاجها هرمون الإريثروبويتين الذي تفرزه الكلى عند نقص الأكسجين في الجسم. عادةً تستغرق عملية تكوين خلايا الدم الحمراء حوالي سبعة أيام، ويمكن أن تبقى في الدم لفترة تتراوح بين 100 إلى 120 يومًا. في الجنين، تبدأ خلايا الدم الحمراء في التكون في كيس المح أو كيس الصفار، ثم في الكبد والطحال، أما بعد الولادة وفترة الطفولة فتنتج بشكل رئيسي في نخاع العظم الأحمر. وتتواجد خلايا الدم الحمراء بنظام متوازن بفضل تجددها المستمر في نخاع العظم.